下一代ADC技術浪潮開啟：國產創新藥企如何把握機會點沖向全球？

2024年，ADC領域的熱潮依舊在繼續。

2023年被業內認為是中國藥企“出海”元年，多款創新藥成功闖關歐美，對外授權合作規模再創新高，ADC藥物更是成為中外藥企爭相追捧的“寵兒”。

進入2024年，ADC領域的高熱度依舊。近日，強生宣布成功完成對抗體藥物開發公司Ambrx Biopharma的收購。此次收購以全現金合并交易的形式完成，總股權價值約為20億美元（約143億人民幣）。公開資料顯示，Ambrx于2003年從斯克利普斯研究所分離出來，是一家專注于通過遺傳密碼擴增技術平臺發現和開發下一代抗體偶聯藥物（ADC），以及其他調節免疫系統的工程療法的生物制藥公司。Ambrx自成立以來獲得多輪融資，2015年6月，由復星醫藥領投，與厚樸投資、光大控股醫療健康基金以及藥明康德組成聯盟聯合收購了Ambrx公司。

除此之外，四川百利天恒日前也發布公告稱，公司已收到與百時美施貴寶就ADC產品BL-B01D1開發與商業化許可協議8億美元首付款（按最新匯率計算，約折合人民幣約57.5億）。2023年12月11日，百利天恒全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協議。

合作協議生效后，BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。這筆交易，刷新了中國創新藥出海首付款的最高紀錄。

在資本“寒冬”下，國產創新藥“出?！背霈F爆發式增長，這是中國醫藥行業開始“解凍”的跡象？

市場機會點何在？

ADC時代大幕盡管剛剛拉開，但行業也正處于爆發性增長的前期階段。

尤為明顯的是，在ADC產品的銷售情況下，DS-8201無疑成為當下“網紅”。根據第一三共在2024年初于JPM大會披露的信息所示，其預計2023年總收入可達15500億日元，相較于2022年增長21.2個百分點。其中，在日本收入最高，比例為36.9%，其次是北美地區，為28.9%。從產品貢獻角度，目前主要為兩個產品，分別是HER2 ADC DS-8201和凝血因子Xa抑制劑Edoxaban。

而第一三共公開的2023年財報結果顯示，DS-8201全年預計總銷售額為3817億日元，其中在美銷售額高達1059億日元。而Edoxaban，2023年第2季度銷售額為1377億日元，預計2023年總額為2773億日元，其在日本銷售額最高。

在第一三共的亮眼表現之下，不少業內人士也提出，入局者如何獲得較好的市場機會。對此，映恩生物科學委員會主席Antoine Yver博士在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，ADC賽道有很多機會。目前行業對于ADC的認識還不深刻及全面，細胞毒素ADC藥物也是化療藥物，并不像市場上通常講的“取代化療”。ADC和化療藥物聯合序貫使用，同一個抗體上多個載荷連接子，這些都存在很大的想象空間。

“比如，對于肺癌低表達HER2，在沒有看到HER2的情況下要用ADC，但是臨床前數據表明，并不是沒有表達，而是HER2突變在表面上快速代謝了，這是一個橫向思維方法?！盇ntoine Yver博士稱，無論是已經上市的還是將要上市的ADC藥物，在不同適應癥的應用、治療的不同階段，都需要以全新的方式去理解未滿足的臨床需求，對于大癌種開創一個全新的藥物品類。因此，ADC領域有海量的機會等待大家去發掘。

“找到獨特的機會點很重要，下一代ADC會是超級‘聰明’的ADC，更具備靶向性。映恩生物正在積極進行這方面的探索?！盇ntoine Yver博士說。

微境生物醫藥科技首席執行官謝雨禮近日也在行業論壇上指出，ADC這類藥物屬于組合創新，這種創新方式特別適合中國醫藥行業生態?，F階段，中國醫藥行業缺少從0到1的創新，但是，中國擁有全世界最優秀的工程師，擅于組合各種各樣復雜的元素，組合以后突然會涌現特別好的性質，而這個性質剛好可以提高藥物的治療窗口。

“下一代的ADC，已經有很多發展方向，如部分抗體藥物可以通過雙抗解決抑制性，解決快速內吞，抗體選擇性提高，滲透性提高，或者把它做得更加小，或者盡量把活性降低，讓它的旁觀效應盡量好，或者實現抗體的選擇性激活。從技術角度來看，對于ADC藥物市場而言，業內已經探索出很多的方案，各種規律可以說已經總結的非常充分，關鍵是在于研發的藥物究竟要解決哪一些問題？面對什么樣的適應癥？什么樣的臨床患者？然后要根據你想要解決的問題來采取需要的技術，ADC的開發，需要研發團隊有整體性的思維?！敝x雨禮說。

破局ADC藥物“內卷”

ADC藥物可以集化療藥物的殺傷力和精準療法的特異性于一身，可以像“魔法子彈”實現對于腫瘤的精準靶向。這也使得ADC藥物變成各家很有競爭力的產品管線路線進入臨床，據智慧芽新藥情報庫顯示，在中國開展的ADC藥物臨床試驗超過1000項，涉及藥企超過百家。

Lakebio Consulting LLC獨立顧問胡朝紅博士認為，過往成功的ADC藥物，實際上能列出來的只有十四五個，從研發的成功率來說，其實只有8%-10%。現在的ADC在研項目，做的都是驗證過的靶點，臨床上驗證過的項目，這也使得不少業內人士認為只要做好ADC就能成功。但是，歸根到底，到底要解決什么問題？研發的是否能解決未滿足臨床需求？臨床的路徑是什么？注冊的路徑還有沒有？面對ADC的火熱，這些問題還是要比較理性的看待，只有公司做好決策，才能正確判斷臨床風險和注冊路徑。

“大家在研發過程中，還是把思路能夠更拓寬一些。現在大家把全部精力都撲在DNA拓撲異構酶I抑制劑(DXd)上，也不一定帶來更好的結果，還要針對不同適應癥、不同靶點，多多思考?！焙t指出，另外，一定需要重視ADC的質量，決定著ADC在臨床上能不能成功，如果質量不到位，是不能指望ADC在臨床上給你帶來完美的結果。只有質量做到位，中國的ADC最終才能在世界上獲得一席之地，才能獲得“出?！钡臋C會。

眾所周知，ADC需要同時兼備生物制劑、小分子開發生產、生物偶聯的研發生產能力，在抗體、偶聯物、毒素三個部分都配合精妙，并不是所有企業都有這樣的能力。

隨著ADC藥物臨床研究不斷推進、商業化需求不斷攀升，越來越多原研公司希望CDMO企業能通過“端到端”的模式，幫助簡化藥物從開發直至上市階段的CMC歷程和全球供應鏈管理。

藥明合聯首席技術官朱梅英指出，隨著ADC的不斷開發，市場競爭非常激烈，“我當年參與研發ADC的時候，全球上臨床的ADC只有四五十個，那時候還是第一代ADC，競爭并不激烈，而現在是完全不同了。以前榮昌生物可以摸索十年做ADC，現在如果還需要十年，就會失去市場競爭力。對于開發企業來說，必須在早期研究做好，只要基礎打好了，往后推進就會比較容易。”

從CXO的角度來看，按照現在的監管法規，在中國不能分段生產。朱梅英指出，對于一家初創ADC企業而言，需要看自己的情況選擇對應的CXO企業，畢竟，不同的CXO企業專長也不一樣。初創ADC也可以給CXO企業提出全套的方案，讓項目可以順利往前推動，沖擊FDA“出?！薄?/p>

“對于ADC新藥研發企業來說，想實現速度快，必須把早期研究做扎實，選出優秀的分子，但是這個篩選lead分子的過程可能長達數年，我們的integrated discovery service可以幫助客戶快速產生mAb，PL，ADC，用于體外藥效、體內藥效及毒性評價，在10個月內選出表現較優的ADC分子。我們在CMC工作把ADC四個大塊（mAb，PL，ADC DS，DP）協同整合，從抗體DNA開始到申報IND，所需時間縮短到小于15個月，一站式的平臺大大地加快開發的速度?！敝烀酚⒄f。

ADC“出?！背芍餍?/strong>